Osteossarcoma:causas, diagnóstico e tratamento

O osteossarcoma (OSA) foi encontrado em todas as classes de vertebrados e até foi identificado em fósseis de dinossauros, mas parece ser mais prevalente em cães do que em qualquer outra espécie. Embora existam diferentes tipos de câncer ósseo, mais de 85% das malignidades ósseas diagnosticadas em cães são AOS.

Quando comparado a outros tipos de câncer encontrados em cães, a taxa de incidência de AOS primária é baixa, com uma estimativa de 10.000 cães recém-diagnosticados a cada ano. Sua taxa de sobrevivência varia consideravelmente de acordo com os tratamentos utilizados, mas, infelizmente, nenhum dos tratamentos atuais apresenta altas taxas de sucesso. Muitos novos tratamentos promissores estão em andamento, no entanto.

Os sinais clínicos mais comuns associados à AOS são dor, inchaço e claudicação na perna afetada. A claudicação ocorre devido à dor, inflamação, microfraturas ou fraturas patológicas (fraturas causadas por movimentos normais devido à deterioração óssea causada por doença). Se o inchaço estiver presente, provavelmente é devido à disseminação do tumor para os tecidos moles circundantes.

Onde o OSA é encontrado

A AOS pode se desenvolver em qualquer osso, mas a forma mais comum – a forma apendicular (membro) – ocorre nos ossos longos das pernas e é responsável por 75 a 85% dos casos. Dentro deste subtipo, a taxa de ocorrência nos membros anteriores é o dobro dos membros posteriores, muitas vezes localizados na parte superior do úmero (ombro) ou na parte inferior do rádio (punho). Nos membros posteriores, áreas de joelho e tornozelo são locais comuns. Esses locais estão nas extremidades dos ossos, nas placas de crescimento ou perto delas, onde a renovação celular é alta durante o crescimento.

Enquanto a maioria dos casos restantes ocorre no esqueleto axial (os ossos da cabeça e do tronco), houve casos de AOS documentados em locais extraesqueléticos, incluindo a pele e tecidos subcutâneos, bem como os pulmões, fígado, glândulas mamárias, e outros órgãos e glândulas.

Terminologia do câncer

Sarcomas são um grupo de tumores malignos que se formam nos tecidos conjuntivos do corpo. Eles geralmente são definidos pelo tipo de célula, tecido ou estrutura envolvida, como no osteossarcoma. O prefixo osteo deriva da palavra grega osteon, significando osso – daí o câncer ósseo.

O osteossarcoma afeta principalmente cães de meia-idade e idosos; 80% dos casos ocorrem em cães com mais de 7 anos de idade, com 50% dos casos ocorrendo em cães com mais de 9 anos. Cães mais jovens não são imunes; aproximadamente 6 a 8% dos casos de SAOS se desenvolvem em cães com apenas 1 a 2 anos de idade. A AOS das costelas também tende a ocorrer com mais frequência em cães mais jovens, com idade média de 4,5 a 5,4 anos.

Causa

Tal como acontece com a maioria dos cânceres caninos, a causa é desconhecida. Não há predisposição de gênero documentada. Parece haver um componente genético, pois a OSA predomina em raças de membros longos. Raças grandes e gigantes têm um risco aumentado de AOS devido ao seu tamanho e peso. Cães pequenos também podem desenvolver OSA, mas é muito menos comum.

Notavelmente, os membros anteriores suportam cerca de 60% do peso corporal total do cão e são os membros mais comuns para desenvolver AOS. É teorizado que, além do tamanho do corpo, a taxa de crescimento rápido para criar os ossos mais longos em raças grandes pode contribuir diretamente para o risco de SAOS. O rápido crescimento ósseo resulta em maior remodelação óssea e aumento da renovação celular; A alta divisão e renovação celular ocorre naturalmente nas placas de crescimento e perto delas, que também são os locais mais comuns para o desenvolvimento do tumor.

O risco de um cão também parece aumentar se ele passou por uma cirurgia para reparo de fratura ou implante ortopédico. Essas condições estimulam a proliferação de células formadoras de osso. A AOS também tem sido associada a fraturas nas quais nenhum reparo interno foi realizado. Outras causas possíveis incluem infecções crônicas do osso e da medula óssea, lesão microscópica nos ossos de sustentação de peso de cães jovens em crescimento, radiação ionizante, variações fenotípicas na interleucina-6 (uma proteína produzida por várias células), anormalidades no gene supressor de tumor p53 , infecções virais e carcinógenos químicos.

Fatores de risco hormonais estão sendo ativamente explorados em um esforço para determinar se há um risco aumentado de AOS com base na idade da castração ou castração (gonadectomia). Em maio de 2019 Makielski et al. escreveu uma revisão comparativa dos fatores de risco para AOS e incluiu este comentário sobre as tendências atuais dos estudos hormonais (Ciências Veterinárias Vet Sci 2019, 6, 48):



“Da mesma forma, as associações entre o status reprodutivo e o desenvolvimento de osteossarcoma têm sido inconsistentes. Embora vários relatos sugiram que cães esterilizados e/ou castrados tenham maior incidência de certos tipos de câncer, incluindo osteossarcoma, a relação entre status reprodutivo e risco de câncer pode ser confundida por outras variáveis, como a tendência documentada de aumento da adiposidade e condição corporal em cães gonadectomizados . O aumento da carga combinado com o atraso no fechamento fisário (placa de crescimento), resultado da gonadectomia antes da maturidade esquelética, poderia teoricamente contribuir para o aumento do risco de osteossarcoma em cães”.

Diagnóstico e estadiamento

A apresentação clínica da AOS canina geralmente aparece como claudicação do membro afetado, com ou sem inchaço ou massa visível na área afetada.

Predisposição à Raça

A AOS está super-representada em raças grandes e gigantes. Os mais comumente afetados incluem o Rottweiler, Pastor Alemão, Boxer, Doberman Pinscher, Setter Irlandês, São Bernardo, Dogue Alemão, Golden Retriever, Labrador Retriever, Greyhound, Wolfhound, Deerhound, Borzoi e Leonberger.

Raças de cães pequenos (menos de 33 libras) com suscetibilidade são o Schnauzer Miniatura, Cocker Spaniel e Cairn Terrier. O tamanho geral (altura e peso), no entanto, é mais importante do que a raça para o desenvolvimento da AOS. Cães pesando 55 a 99 libras são mais propensos a desenvolver OSA do que aqueles que pesam menos de 55 libras; há uma suscetibilidade ainda maior em cães com peso superior a 99 libras.


Os exames diagnósticos geralmente incluem um exame físico, um exame ortopédico e neurológico (para eliminar outras causas de claudicação) e radiografias (raios-x). As radiografias podem permitir um diagnóstico presuntivo, pois a AOS frequentemente tem uma aparência característica nos ossos:padrões de destruição óssea, crescimento ósseo anormal e, às vezes, fraturas.
Se foi feito um diagnóstico provisório de AOS, são recomendados testes de triagem adicionais para garantir que seu cão esteja saudável; estes podem incluir um painel de sangue, radiografias torácicas e tomografia computadorizada. Ultrassons são frequentemente realizados, mas a metástase precoce para o abdome é muito rara. Um aspirado ósseo para citologia com coloração de fosfato alcalino é comum e recomendado. Isso pode ocorrer como parte do processo de triagem ou obtido durante a cirurgia.

A AOS é extremamente agressiva e tipicamente metastática. Enquanto apenas 10 a 15% dos cães terão metástase mensurável, acredita-se que até 95% dos cães tenham metástase indetectável no momento do diagnóstico. Devido a esse alto risco de metástase, é recomendada avaliação adicional. A maior parte da disseminação metastática aparece nos pulmões, portanto, as radiografias torácicas são necessárias. Radiografias de levantamento também podem ser recomendadas devido a um risco de 8% de metástase para outros ossos. Metástases também podem ser observadas em linfonodos (5%) e órgãos internos.

Se disponíveis, exames de PET ou cintilografia nuclear (às vezes chamado de "cintilografia óssea" ou "varredura gama") são ferramentas de diagnóstico ainda mais sensíveis que podem identificar doenças não visíveis com outros métodos de imagem. Pode ser útil para a detecção de metástases em cães, pois pode distinguir qualquer região de atividade osteoblástica, incluindo osteoartrite e infecção.

Embora existam vários sistemas de classificação histológica publicados para AOS, não existe um sistema universalmente aceito, tornando questionável o valor preditivo da classificação de rotina da AOS.

O estadiamento da OSA utiliza o sistema TNM (Tumor-Node-Metastasis), o sistema padrão usado para a maioria dos estadiamentos de tumores em medicina veterinária. Três estágios da AOS podem ser diferenciados:

Estágio I indica um tumor de baixo grau (G1) sem evidência de metástase (M0)

O estágio II indica um tumor de alto grau (G2) sem metástase.

Os estágios I e II são divididos em dois subgrupos:Grupo A indica que o tumor permaneceu dentro do osso (T1). O grupo B indica que o tumor se espalhou além do osso para outras estruturas próximas (T2). A maioria dos cães são diagnosticados com estágio IIB OSA.

O estágio III é um tumor com doença metastática (M1).

Tratamento

As principais considerações para o tratamento da AOS devem incluir uma compreensão de até que ponto a doença metastatizou, como tratar o próprio tumor ósseo e como conter, retardar ou prevenir a recorrência ou disseminação da doença. A doença se desenvolve profundamente no osso e o destrói por dentro; como resultado, pode ser extremamente doloroso e tratar essa dor pode ser um desafio. Acima de tudo, qualquer abordagem deve garantir que o cão mantenha uma excelente qualidade de vida.

• Cirúrgico

A cirurgia de margem ampla, seja por amputação de membro ou cirurgia de preservação de membro, é indicada como o tratamento inicial padrão da AOS apendicular canina. Embora as biópsias sejam normalmente recomendadas antes da cirurgia para a maioria dos tipos de câncer, não é uma necessidade com AOS quando existem outros indicadores de diagnóstico.

• Amputação

A remoção do membro extrai o câncer local imediatamente e é a maneira mais rápida e eficaz de aliviar a dor e a maioria dos processos destrutivos da AOS. Também elimina o risco de uma fratura patológica dolorosa, que geralmente ocorre à medida que a doença progride.

Como a dor inibe a qualidade de vida, a amputação é considerada uma escolha de qualidade de vida. A maioria dos cães se recupera rapidamente e retoma uma vida normal com três patas. A amputação remove completamente o tumor primário, não é uma cirurgia complicada e requer menos tempo de anestesia, oferece menor risco de complicações pós-operatórias e é um procedimento menos dispendioso do que a cirurgia poupadora de membros (discutida a seguir).

• Cirurgia Preservadora de Membros

A preservação de membros pode ser preferível à amputação para cães que sofrem de doenças ortopédicas ou neurológicas graves existentes; os candidatos à cirurgia poupadora de membros devem estar em boas condições de saúde com um tumor primário confinado ao osso. Este procedimento cirúrgico substitui o osso doente por um implante metálico ou enxerto ósseo ou combinação dos dois para reconstruir um membro funcional.

No Horizonte:Tratamentos de AOS em Desenvolvimento

Numerosos medicamentos, nanopartículas e conjugados anticorpo-droga (ADCs) mostraram uma promessa significativa no direcionamento e tratamento da OSA. Os primeiros resultados de estudos com nanopartículas sugerem que elas podem oferecer novos agentes terapêuticos potentes para tratar tumores primários, bem como para minimizar ou prevenir a recorrência da AOS. Há evidências emergentes de que a terapêutica direcionada ao osso usando bisfosfonatos tem o potencial de melhorar significativamente os tratamentos. Os ADCs são biofármacos projetados para atingir e destruir células tumorais enquanto poupam células saudáveis. A partir de 2019, mais de 50 empresas farmacêuticas estão pesquisando as possibilidades de ADCs.

• PetCure Oncology, em colaboração com Varian Medical Systems, está atualmente aceitando pacientes em um ensaio clínico para avaliar cães que recebem SRS/SRT para tratar AOS do esqueleto apendicular. Dados iniciais sugerem que SRS/SRT pode levar a um tempo médio de sobrevida mais longo; o estudo analisará se SRS/SRT aumenta a circulação de células imunes que são responsáveis ​​por atacar o câncer.
• O Escritório de Ensaios Clínicos Veterinários Blue Buffalo do Centro Médico Veterinário da Universidade Estadual de Ohio está pesquisando uma nova droga anticâncer para cães com AOS que metastatizou para os pulmões. A droga é um composto quimicamente sintetizado (PAC-1) que induz seletivamente a morte celular em células cancerosas. O estudo avaliará a capacidade do medicamento em diminuir o tamanho e o crescimento de metástases pulmonares em cães quando administrado em combinação com doxorrubicina.
• Como a presença de macrófagos associados a tumores (TAMs) em tumores ósseos demonstrou estar potencialmente associada ao tempo de sobrevida, o Flint Animal Cancer Center da Colorado State University está realizando um estudo para desenvolver um método não invasivo maneira de determinar quantos TAMs estão presentes em tumores ósseos por meio do uso de uma ressonância magnética de partículas de óxido de ferro paramagnéticas ultrapequenas para imagens.
• Auburn University, no Alabama, está avaliando o zoledronato para o tratamento de nódulos pulmonares associados à metástase da AOS. Os bisfosfonatos têm eficácia documentada no controle da dor óssea associada ao câncer e recentemente foram investigados por sua capacidade de induzir a morte de células cancerígenas e interferir na metástase.
• O Animal Cancer Center da Colorado State University está realizando um estudo para prever qual dos protocolos de quimioterapia padrão será mais eficaz contra o tumor de um cão individual e determinar se isso proporcionará taxas de sobrevivência mais longas.
• Uma vacina contra o câncer direcionada a gangliosídeos para AOS está sendo estudada em um estudo de Fase 1 na Faculdade de Veterinária da Universidade da Flórida. Um estudo anterior de gangliosídeo (GD3) mostrou que a vacina causou uma resposta imune mensurável e sobrevivência prolongada em cães com melanoma. (Gangliosídeos são glicoesfingolipídeos que contribuem com uma presença substancial para o folheto externo da membrana plasmática da célula.)
• A Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade de Minnesota está pesquisando o Vírus da Estomatite Vesicular geneticamente modificado (VSV-IFNß-NIS, abreviado como VSV) para o desenvolvimento de uma nova imunoterapia oncolítica para AOS. Um estudo piloto de oito cães com câncer demonstrou que o VSV é seguro. Dois estudos separados adicionais (12 cães adicionais com câncer) encontraram resultados semelhantes.
• Os Serviços de Oncologia Veterinária em Middletown, NY, estão realizando ensaios clínicos para avaliar o benefício do tratamento da AOS (bem como câncer de mama e carcinoma de células transicionais) com uma vacina genética de DNA telomerase contra o câncer juntamente com uma HER2 genética vacina contra o câncer. O objetivo é combinar esses dois tratamentos como um ataque sinérgico contra dois caminhos diferentes de desenvolvimento do câncer. Como a telomerase não é expressa na maioria das células diferenciadas, é um alvo ideal para a terapêutica do câncer.
• Os Serviços de Oncologia Veterinária também estão testando se uma vacina baseada em adenovírus seguida por um plasmídeo de DNA administrado por meio de transferência de eletrogenes pode provocar imunidade antitumoral e aumentar o tempo de sobrevivência de cães com AOS. A vacina tem como alvo a via Her2/neu de tumorigênese, permitindo que o sistema imunológico do corpo combata o câncer.
• Aratana Therapeutics desenvolveu uma vacina imunoterápica que usa uma formulação liofilizada de uma cepa de Listeria (AT-014) recombinante, atenuada e viva modificada, de Listeria (AT-014) que ativa células T citotóxicas. Recebeu sua licença condicional do USDA em dezembro de 2017 para o tratamento de cães com 1 ano ou mais diagnosticados com AOS apendicular.

A vacina é administrada em uma série de três doses com três semanas de intervalo, com reforços a cada seis meses. A forma não liofilizada (líquida) desta terapêutica foi administrada a cães com osteossarcoma apendicular após amputação ou cirurgia de salvamento de membros e quimioterapia consistindo em quatro doses de carboplatina. A mediana do intervalo livre de doença foi de 615 dias e a mediana do tempo de sobrevida foi de 956 dias para os 18 cães do estudo (que não apresentavam evidência de doença metastática na inscrição). Os eventos adversos foram leves a moderados e consistiram principalmente em febre, letargia e náusea/vômito.

Aratana está progredindo em direção ao licenciamento completo, conduzindo um estudo de campo clínico estendido, conforme exigido pelo USDA. Cerca de 24 clínicas de oncologia veterinária nos EUA estão participando do estudo de campo estendido e têm a vacina disponível.

ADXS31-164, a forma congelada não liofilizada do AT-014 terapêutico licenciado condicionalmente pelo USDA, não foi licenciado pelo USDA e está disponível apenas por meio de ensaios clínicos. Esta forma da vacina está sendo empregada em um ensaio clínico separado em 11 centros participantes para avaliar a segurança e eficácia em cães com AOS (a inscrição alvo é 100). Este estudo é financiado pela Morris Animal Foundation e coordenado pelo Comparative Oncology Trials Consortium (parte do National Institutes of Health).



A cirurgia poupadora de membros melhora temporariamente a condição geral da perna, mas eventualmente o câncer progride e o osso se deteriora. A função dos membros é preservada em mais de 80% dos cães. No entanto, as complicações são bastante comuns com este procedimento. As infecções ocorrem em 30 a 50% dos casos, a falha do implante em 20 a 40% e 15 a 25% dos cães apresentarão recorrência do tumor. Os tratamentos subsequentes de quimioterapia e radiação também podem ser recomendados.

• Radiocirurgia Estereotáxica (também conhecida como SRS, Radioterapia Estereotáxica/SRT, Cyberknife)

A radiocirurgia estereotáxica é uma alternativa à cirurgia de amputação ou preservação do membro; também pode ser usado como terapia adjuvante após a amputação. É um procedimento não cirúrgico (mas requer anestesia) que fornece radiação diretamente no local do tumor. A radiação age tornando as células cancerígenas incapazes de se reproduzir.

O SRS transmite com precisão vários feixes de radiação direcionados de vários ângulos para fornecer uma alta dose de radiação a um alvo tumoral designado. O sistema de entrega é eficaz e eficiente e, portanto, reduz a chance de danos às estruturas e tecidos normais circundantes. As desvantagens potenciais da SRS incluem fratura por degradação óssea induzida por radiação e possível rebrota do tumor. Os primeiros relatos sugerem que os resultados da SRS seguida de quimioterapia podem ser comparáveis ​​aos alcançados com amputação e quimioterapia.

• Quimioterapia

Os melhores resultados para cães com AOS até o momento foram aqueles submetidos à amputação seguida de quimioterapia. Como a remoção do tumor não trata da metástase, o tratamento sistêmico via quimioterapia pode ser vital para um plano de tratamento. Vários estudos relataram taxas de sobrevida prolongadas usando protocolos de drogas citostáticas, sendo carboplatina, cisplatina e doxorrubicina os mais usados.

Os efeitos colaterais da quimioterapia tendem a ocorrer com pouca frequência; quando o fazem, geralmente são previsíveis, menores e gerenciáveis. Um cão submetido à quimioterapia pode esperar ter uma excelente qualidade de vida.

• Imunoterapia

Para o mais recente em tratamento de imunoterapia para OSA, consulte WDJ março de 2019 “A New Bone Cancer Vaccine for Dogs”.

Outros tratamentos

• Radiação Paliativa

O objetivo primário da radiação paliativa é manter uma boa qualidade de vida para pacientes com câncer, sejam humanos ou caninos. É usado para controlar os sinais clínicos e a dor associada a tumores que não podem ser tratados por outras técnicas ou onde tratamentos mais agressivos foram recusados.

Como benefício adicional, a radiação paliativa pode retardar a taxa de progressão e reduzir o tamanho do tumor, contribuindo ainda mais para o bem-estar do paciente. Cães com AOS passam inicialmente por duas a cinco sessões de tratamento (que requerem anestesia) e são normalmente administrados em dosagens mais baixas do que as usadas para radiocirurgia estereotáxica.

A maioria dos cães alcançará algum grau de alívio da dor nas primeiras uma a duas semanas após o tratamento, com potencial para ser eficaz por alguns meses. Quando a dor retorna, a radiação pode ser re-administrada se for considerado apropriado.

• Medicamentos de bisfosonato

Os bifosfonatos, como o pamidronato e o zoledronato, são facilmente administrados por meio de infusões intravenosas (IV) e visam prevenir ou retardar a destruição óssea e reduzir a dor e o risco de fratura, prolongando assim a vida do cão. Este tratamento é relativamente barato, tem uma ampla margem de segurança e pode até ser usado em cães com insuficiência renal ou hepática.

Esses medicamentos são geralmente usados ​​em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia, mas podem ser usados ​​isoladamente. Além disso, os bisfononatos parecem ter efeitos potenciais de supressão do câncer, impedindo a proliferação e induzindo apoptose (morte celular programada); como resultado, eles se tornaram uma área-alvo para novas pesquisas.

• Gerenciamento da dor

Novamente, como a AOS pode ser extremamente dolorosa, o reconhecimento e o alívio da dor são essenciais para a manutenção da qualidade de vida. Cães com AOS podem sentir dor devido a várias causas:o próprio câncer, uma modalidade de tratamento ou uma doença concomitante, como osteoartrite. Para controlar a dor de forma preventiva e adequada, muitas vezes é necessário mais de um medicamento.

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são tipicamente um pilar para controlar a dor – mas não são a melhor escolha para o tipo de dor associada à AOS. No entanto, eles podem ser usados ​​para tratar outras formas de dor experimentadas simultaneamente. Gabapentina, amitriptilina, duloxetina e amantadina são mais adequados para aliviar a dor relacionada à AOS.

O controle de peso pode ajudar aliviando a pressão extra nas articulações; suplementos também podem ser recomendados para ajudar a apoiar as articulações não afetadas. A fisioterapia e a massagem podem ser benéficas, especialmente para compensar as articulações e os músculos. A acupuntura, tendo demonstrado aumentar as endorfinas (que inibem a percepção da dor), também pode fornecer um caminho para o controle da dor.

Cuidados Paliativos

Os cuidados paliativos são uma abordagem que prioriza medidas para aliviar os sintomas (sem intenção curativa) e melhorar o conforto. É uma escolha válida e respeitada para o cuidado; apenas os donos podem decidir o que é melhor para seus cães. Cuidados paliativos também podem ser fornecidos a cães que estão no estágio final de sua doença.

Prognóstico

A realidade dolorosa é que a grande maioria dos cães afetados pela OSA sucumbirá à doença ou será liberado por eutanásia devido à progressão da doença. Cães que não recebem nenhum tipo de tratamento específico para câncer geralmente são sacrificados dentro de um a dois meses após o diagnóstico devido à dor descontrolada.

Aqueles tratados apenas com cirurgia (amputação) têm um período médio de sobrevivência de cerca de quatro a cinco meses; quase todos morrem dentro de um ano e apenas 2% vivem mais de dois anos.

Cães submetidos a cirurgia e quimioterapia têm tempos médios de sobrevivência de aproximadamente 10 meses, com até 28% vivos após dois anos.

O tempo médio de sobrevivência para cães que recebem radioterapia e quimioterapia é de cerca de sete meses.

Em geral, cães entre 7 e 10 anos tendem a ter tempos de sobrevivência mais longos do que cães mais jovens e mais velhos.

O prognóstico é muito ruim para cães com OSA estágio III; o tempo médio de sobrevivência é de 2,5 meses. Cães com menos de 7 anos com um grande tumor localizado na parte superior do úmero também têm um prognóstico muito ruim. Cães com AOS axial têm um tempo médio de sobrevida de quatro a cinco meses, pois a cirurgia completa geralmente é proibitiva devido à localização do tumor e provável recorrência. Se forem encontradas metástases em linfonodos regionais, o tempo de sobrevida é de apenas 1,5 meses.

Isso é difícil

Com a quantidade crescente de pesquisas sendo conduzidas sobre AOS, há esperança de novas terapias, aumento do tempo de sobrevida e melhores resultados. Mas para muitos, não será em breve. Bear, o cachorro da minha amiga Keri, sucumbiu à OSA enquanto eu escrevia isso. Ele viveu 16 meses após o diagnóstico com cuidados paliativos e muito amor. Ele faz muita falta.