Alguns medicamentos preventivos para dirofilariose tornaram-se menos eficazes

Agora há ampla evidência de que pelo menos uma cepa de dirofilariose desenvolveu resistência a alguns dos preventivos mais conhecidos do mercado. Além disso, há evidências que sugerem que um dos preventivos de dirofilariose mais populares, o Heartgard, tem uma taxa de eficácia inferior a 100%.

O Centro de Medicina Veterinária da Food and Drug Administration dos EUA enviou pelo menos uma carta de advertência à Merial, fabricante do Heartgard, pedindo que a empresa pare de reivindicar 100% de eficácia na prevenção da dirofilariose. Diante desses desenvolvimentos, o que os donos de cães responsáveis ​​devem fazer de forma diferente para proteger melhor seus cães?



A resposta depende um pouco de onde você mora e do que você já fez para prevenir a infecção por dirofilariose.

Espécies resistentes de dirofilariose

Relatos de cães que desenvolveram dirofilariose, apesar de receberem preventivos durante todo o ano, foram descartados por anos como sendo devido à “não conformidade do proprietário”, mas o clamor finalmente se tornou alto demais para ser ignorado.

Em agosto de 2010, representantes da American Heartworm Society (AHS), do Companion Animal Parasite Council (CAPC) e especialistas no campo da resistência a nematoides se reuniram em Atlanta para uma “mesa redonda sobre dirofilariose”. Uma declaração conjunta divulgada posteriormente anunciou:“Esta reunião foi convocada para discutir as implicações dos relatos de falta de eficácia das lactonas macrocíclicas [medicamentos preventivos] contra a Dirofilaria immitis, a dirofilariose canina. Os participantes concluíram que, embora não tenhamos uma visão abrangente do escopo ou gravidade do problema, concordamos que existe um problema. Há evidências em algumas populações de dirofilariose para variações genéticas que estão associadas à diminuição da suscetibilidade in vitro às lactonas macrocíclicas.”

Tradução:os investigadores verificaram que uma cepa de dirofilariose mostra resistência aos preventivos de dirofilariose no laboratório.

Além disso, a declaração ofereceu uma dica de que a cepa resistente ainda não está presente em todos os lugares onde os dirofilariose são encontrados. “Os relatórios mais confiáveis ​​de falta de eficácia (LOE) que não são atribuíveis a falhas de conformidade são geograficamente limitados neste momento.” A declaração não identificou a região, mas as investigações se concentraram no Delta do Mississippi.

Desde então, informações úteis surgiram de um pequeno estudo realizado por pesquisadores da Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade de Auburn, no Alabama. Quatro medicamentos preventivos comerciais de dirofilariose (Heartgard Plus, Interceptor, Revolution e Advantage Multi) foram testados na cepa resistente de dirofilariose. Quarenta cães foram infectados com larvas de dirofilariose. Trinta dias depois, os cães foram tratados com um dos quatro preventivos.

Quatro meses após o tratamento, uma média de 2,3 vermes adultos foram encontrados em sete dos oito cães em cada um dos três primeiros grupos; apenas o Advantage Multi foi considerado 100% eficaz. Não houve diferença significativa na eficácia contra a cepa resistente entre Heartgard Plus, Interceptor e Revolution. Com base no número de vermes adultos encontrados no grupo de controle não tratado, a taxa de eficácia para os outros três produtos foi determinada em média de 95,5%.

Diga o quê? Como a taxa de eficácia pode ser superior a 95%, quando 7 de 8 cães tratados (87,5%) foram positivos para dirofilariose? Pode-se adivinhar que “95% eficaz” significa que 95% dos cães permaneceram livres de dirofilariose, mas na verdade significa que os cães tratados tinham 95% menos vermes adultos do que os cães não tratados – uma lata totalmente diferente de vermes!

Qual ​​é o melhor preventivo de dirofilariose para cães?

Isso significa que todos devemos mudar para o Advantage Multi, o único preventivo de dirofilariose encontrado neste estudo como eficaz contra a cepa resistente de dirofilariose? Bem, a resposta não é tão simples.

O ingrediente ativo do Advantage Multi é a moxidectina (o Advantage Multi também contém imidaclopride, o ingrediente que mata pulgas em Advantage e K9 Advantix).

A moxidectina é o mesmo ingrediente usado no ProHeart 6, um preventivo injetável de dirofilariose que supostamente causou problemas para muitos cães quando foi introduzido pela primeira vez. Devido ao grande número de eventos adversos relatados, incluindo muitas mortes, foi retirado do mercado em 2004; foi reintroduzido em 2008 com novas advertências no rótulo.

Ao contrário do ProHeart 6, um produto injetável de liberação sustentada usado a cada seis meses, o Advantage Multi é aplicado topicamente uma vez por mês. Há uma forte probabilidade de que os piores perigos do ProHeart 6 estejam relacionados ao método de aplicação injetável e de liberação prolongada, e não à própria droga. Se houver uma reação adversa à moxidectina, é improvável que seja tão intensa ou duradoura de uma aplicação tópica quanto de uma forma injetada, que continua a ser liberada no corpo por seis meses.

Embora todo produto tenha alguns efeitos colaterais adversos, não ouvi nenhuma história de horror associada ao Advantage Multi desde que foi introduzido nos EUA em 2007. Observe que a moxidectina permanece no sistema por muito mais tempo do que a ivermectina (Heartgard), selamectina (Revolution), ou milbemicina (Interceptor), de modo que os efeitos adversos podem ocorrer até três semanas após a aplicação.

Dr. Byron Blagburn, um dos veterinários que participaram do estudo da Auburn University, levantou a hipótese de que a persistência da moxidectina no corpo pode explicar sua maior eficácia contra a cepa resistente de vermes do coração.



E os outros preventivos? O estudo acima não encontrou diferenças significativas na eficácia entre Heartgard, Interceptor e Revolution contra a cepa resistente de dirofilariose; sua taxa de eficácia variou de 95,4 a 95,6 por cento.

Esses achados correspondem a evidências anedóticas observadas por profissionais na área onde a cepa resistente foi relatada. O Dr. Everett Mobley, da Kennett Veterinary Clinic, em Kennett, Missouri, é um dos veterinários que chamou a atenção para as crescentes falhas dos preventivos de dirofilariose que levaram a essa descoberta. Ele encontrou relatos de falhas vindo do vale do rio Mississippi, começando cerca de 160 quilômetros ao sul de St. Louis, e piorando à medida que se vai para o sul.

“Eu vi taxas aproximadamente iguais de falta de eficácia se o cão estava em Revolution, Heartgard, Interceptor ou Sentinel (os quatro preventivos que eu estava usando na época)”, comenta Dr. Mobley. Ele enfatiza que “sou um simples clínico geral, detalhando apenas minhas próprias experiências clínicas e as impressões daqueles com quem conversei pessoalmente. Não sou de forma alguma um especialista em parasitologia ou em farmacologia. Minhas opiniões são baseadas na minha experiência com meus casos.”

Embora ele ainda não tenha visto nenhuma falha com clientes usando o Advantage Multi, ele sente que o estudo mencionado acima é inconclusivo devido ao seu pequeno tamanho. Dr. Mobley diz que também viu uma diminuição no número de cães positivos para dirofilariose tomando outros medicamentos de 2009 até o presente. Ele diz que “enquanto os grandes comutadores para o Advantage Multi sentem que não veem nenhuma falha de produto, nossos não comutadores também tiveram uma taxa de falha reduzida nos últimos dois anos”.

Isso pode ser devido ao clima mais frio e seco, pelo menos em 2009. A pesquisa trienal da American Heartworm Society (AHS) para 2010 mostrou que “o padrão geral de incidência de dirofilariose foi semelhante ao dos anos anteriores”. Embora a dirofilariose tenha sido encontrada em todos os 50 estados, o mapa de incidência mostra uma diminuição em relação à pesquisa anterior feita em 2007, quando as consequências dos furacões Katrina e Rita tiveram efeitos de longo alcance nos vetores de mosquitos e na transmissão da dirofilariose. O inverno úmido que acabamos de ter pode muito bem ter um efeito semelhante.

Faz sentido que os donos de animais de estimação que vivem no vale do Mississippi usem o Advantage Multi, desde que seus cães não tenham problemas com isso. Para o resto de nós, presumivelmente ainda não ameaçado pela cepa resistente de dirofilariose, outros produtos podem ser aceitáveis.

Medicação para dirofilariose:suas opções

Interceptor, outro preventivo de dirofilariose, pode ter uma vantagem sobre outros produtos:sua dosagem de ingrediente ativo (milbemicina oxima) é cinco vezes a quantidade mínima determinada para prevenir dirofilariose; a dose mais alta também é usada para controlar parasitas intestinais.

Como o nível de medicação é maior do que o necessário nas aprovações iniciais para 100% de eficácia, é possível que o Interceptor continue sendo mais eficaz contra cepas não resistentes de dirofilariose. O Sentinel, que combina o Interceptor com o Program (lufenuron, produto que impede a reprodução das pulgas), é outra opção com a mesma dosagem de milbemicina oxima.

Revolution, um preventivo tópico de dirofilariose cujo ingrediente ativo, a selamectina, também é eficaz contra pulgas, ácaros da orelha, sarna sarcóptica e um tipo de carrapato, oferece outra alternativa. Você pode usar o Revolution se quiser aproveitar qualquer uma dessas outras propriedades, ou se preferir um tratamento tópico, mas não quiser usar o Advantage Multi.

Heartgard

Heartgard, como Interceptor e Revolution, demonstraram uma taxa de eficácia de apenas cerca de 95% no estudo da Auburn University sobre a cepa de dirofilariose resistente à prevenção. Mas há evidências – algumas delas em disputa legal ativa – que sugerem que Heartgard pode exibir apenas cerca de 95% de eficácia contra todos os dirofilariose, não apenas o tipo resistente a medicamentos.

Em uma carta enviada em 2006 pela Food &Drug Administration (FDA) à Merial, fabricante do Heartgard, a FDA adverte:“Em uma carta datada de 24 de agosto de 2005, solicitamos que você parasse de reivindicar 100% de eficácia para a prevenção da dirofilariose. Como você sabe, essa solicitação foi baseada nos relatórios de eventos adversos de medicamentos (ADE) pós-aprovação que recebemos por falta de eficácia na prevenção da dirofilariose. Em uma carta datada de 30 de setembro de 2005, você concordou em descontinuar imediatamente a promoção e publicidade com 100% de eficácia para seus produtos de prevenção de dirofilariose.”

A alegação de que Heartgard tem apenas uma taxa de eficácia de 95 por cento foi levantada recentemente contra a Merial por outra fonte – um processo de “denunciante” movido por um ex-funcionário da Merial.

Kari Blaho-Owens, PhD, chefe global de farmacovigilância da Merial de 2006 a julho de 2010, alegou em documentos arquivados no final de maio deste ano que ela “descobriu que a Merial estava ciente de graves eventos adversos de falta de eficácia relatados sobre 'Heartgard Plus ' desde o início de 2002.” Ela acredita que a Merial rescindiu seu contrato de trabalho porque se recusou a interromper sua investigação sobre a perda de eficácia do Heartgard e seus produtos relacionados. A Dra. Blaho-Owens também afirma que encontrou uma análise estatística feita por outro funcionário da Merial mostrando que o Heartgard Plus era 95% eficaz. (Essa análise se aplicaria a todos os vermes do coração, não apenas à cepa resistente.)

Merial nega as acusações. (Consulte “Alegações de um ex-merial Insider“.)

Mesmo que as alegações de uma taxa de eficácia de 95% fossem verdadeiras, existem algumas boas razões para continuar a usar o Heartgard da Merial, em nossa opinião. A primeira é o fato de o princípio ativo de Heartgard (ivermectina) ter algum efeito contra os dirofilariose adultos – aqueles que se desenvolveram enquanto o cão estava desprotegido por algum preventivo ou aqueles que se desenvolveram apesar do uso do preventivo.

Um estudo que analisamos mostrou que Heartgard teve quase 100% de eficácia em matar vermes adultos jovens quando administrado continuamente por 31 meses e mais de 50% de eficácia após 18 meses. Outros estudos recentes sobre o uso de uma combinação de doxiciclina pulsada e ivermectina semanal resultaram em uma redução de mais de 78% dos vermes adultos após 36 semanas (consulte “Links para mais informações”, abaixo).

De acordo com estudos que revisamos, a selamectina (Revolution) tem um efeito menor em vermes adultos, enquanto nem a milbemicina (Interceptor) nem a moxidectina (Advantage Multi) demonstraram ter um efeito significativo contra eles. Se o seu cão está infectado com dirofilariose, faz sentido usar Heartgard antes e durante o tratamento com Immiticide, pois enfraquece os vermes adultos. Também faz sentido continuar a usar Heartgard por um ano após o tratamento, para matar qualquer dirofilariose que possa amadurecer a partir de larvas mais velhas que nem Immiticide nem preventivos de dirofilariose podem matar.

Iverhart e Tri-Heart Plus são equivalentes genéricos ao Heartgard que são fabricados por diferentes empresas. A eficácia e a segurança devem ser idênticas ao Heartgard. Apenas certifique-se de comprar esses produtos em sites confiáveis, de preferência aqueles que possuem o selo de aprovação Veterinary-Verified Internet Pharmacy Practice Sites (Vet-VIPPS) e oferecem garantias contra falhas do produto.

Preventivos para dirofilariose:use mais ou com mais frequência?

Se você quiser continuar a usar Heartgard para prevenção de dirofilariose, também pode ser razoável usar uma dosagem mais alta. Os estudos feitos para a aprovação inicial do Heartgard mostraram que doses mais baixas eram menos eficazes na eliminação de dirofilariose do que a dosagem que foi escolhida para a recomendação do rótulo, que foi a dose mais baixa considerada 100% eficaz. Aumentar essa dosagem pode aumentar a eficácia do Heartgard na prevenção da infecção por dirofilariose de cepas não resistentes.

Uma dose aumentada é segura? Para a maioria dos cães, a resposta é sim. Ivermectin is used to treat dogs with demodectic mange (demodex) using a dosage that is 50 times the amount used to prevent heartworms, and this dosage is given daily for weeks or even months. Compared to this, doubling the dosage of Heartgard should be safe. Keep in mind that dogs at the low end of the weight range for each Heartgard product are already getting twice the dosage compared to dogs at the high end of the range; smaller dogs weighing 12 pounds or less get even more.

Higher dosages are not safe for dogs with the MDR1 mutation that makes them more susceptible to ivermectin and other drugs. There is an inexpensive genetic test available to find out if your dog has this gene. Most affected dogs are from herding breeds, primarily Australian Shepherds (including Minis) and Collies, but it’s also common in Long-Haired Whippets and Silken Windhounds. Mixed-breed dogs can also be affected. See www.vetmed.wsu.edu/depts-vcpl for more information.

Note that dogs with the MDR1 gene are also affected by selamectin, milbemycin, and moxidectin, the active ingredients in Revolution, Interceptor, and Advantage Multi, respectively, though heartworm-preventive dosages are considered safe.

One problem with increasing the dose of Heartgard is that most people use Heartgard Plus, which also includes pyrantel pamoate, used to kill roundworms, hookworms, and tapeworms. In fact, it’s become difficult to find plain Heartgard. Just as with ivermectin, dosage of pyrantel pamoate is twice as high for dogs at the low end of the product’s weight range compared to those at the high end. This is not a problem, as the recommended dosage range for pyrantel pamoate is 5 to 10 mg per kg, exactly the amounts used in Heartgard Plus. Increasing dosage further, however, can lead to increased side effects, primarily vomiting.

If your dog is at the high end of the weight range for the Heartgard product you’ve been using, it should be safe to move to the next level product. For example, if your dog weighs 45 pounds and you’ve been giving Heartgard Green for dogs weighing 26 to 50 pounds, it may be better to switch to Heartgard Brown, for dogs weighing 51 to 100 pounds. If your dog is at the low end of the weight range (say, 30 pounds), you’re already giving a higher amount of ivermectin and so Heartgard may already be more effective.

Another option might be to give heartworm preventives twice a month rather than monthly, particularly if you live in an area with a high incidence of heartworm disease. There is a window of opportunity in which heartworm larvae are susceptible to the treatments used against them. Once the larvae reach a certain age, preventives will no longer affect them. By giving the preventives twice as often, more larvae may be killed. You could use the same product each time, or use two different products when using this approach.

Keep in mind that none of these changes are likely to work for the resistant strain of heartworms. Dr. Mobley, whose practice is in the Mississippi valley, says that he has seen or heard of heartworm infections occurring despite using higher doses of ivermectin, in one case an extremely high dose. “I have tried changing preventives, giving two different preventives per month (every two weeks), increasing doses, and still had some failures.” After seeing the increase in heartworm preventive failures in 2006, he began giving his own dog Heartgard on the first of the month and Revolution on the 15th, and she became infected with heartworms anyway.

Final Thoughts on Heartworm and Heartworm Treatments

It’s important that people continue to give their dogs heartworm preventives, even if they are not 100 percent effective. A small number of heartworms cause far less damage than a heavier infection would. All of the preventives destroy most heartworm larvae before they can mature into adults and thus continue to offer significant protection.

Dr. Mobley points out that “Merial (and the other manufacturers) have been super great to honor their guarantee and pay for the treatment of these dogs. While they initially felt veterinarians were overreacting, they took steps to hold meetings and get feedback on the situation.” He also says, “These dogs do not have heartworm disease, per se. They test positive, meaning that they do have some small number of heartworms, but they are not sick. Thus, I (and others) feel that most of the heartworm exposure has been handled by the preventives, even when we have these ‘lack of efficacy’ cases.”

While Whole Dog Journal has made recommendations in the past that it can be safe and effective to give a dog heartworm preventives less frequently than every 30 days (e.g., every 40 days) or to use slightly lower dosages than the label recommendations, this newer evidence about the decreasing effectiveness of heartworm preventives made us rethink our position. We strongly advise against giving heartworm preventives less often than monthly, or giving lower than recommended dosages. While this may have worked in the past, based on the original efficacy studies, it seems clear that it’s not working now.

It’s best to give heartworm preventives year-round as well, not only for better protection against infection, but also to ensure that the manufacturer will pay for treatment should your dog become infected with heartworms. We also recommend annual testing for dogs, especially for those who live in heartworm-endemic areas, even if you give preventives all year round.

You can reduce the risk of heartworm infection by keeping dogs indoors, particularly during peak mosquito times at dawn, dusk, and early evening, and at night; installing screens on windows and doors; reducing outside lights and using yellow bulbs where possible; and eliminating mosquito breeding sites, such as by draining any standing water, changing the water in birdbaths and wading pools at least once a week, and stocking ponds with mosquito fish. None of these measures, including keeping dogs indoors at all times, is 100 percent effective or replaces the need for heartworm preventive medications.

HEARTWORM RESISTANCE TO MEDICATION:OVERVIEW

1. Make sure your dog is tested for heartworm annually.

2. Give your dog preventives year-round for better protection – and to ensure that you meet the terms of the preventive’s guarantee.

3. If you live in the Mississippi River Valley, consider switching to Advantage Multi for better protection from the resistant strain of heartworm.

4. If your dog’s risk is high, talk to your vet about possibly giving your dog a higher dose of Heartgard or using preventives twice a month.

Mary Straus is the owner of DogAware.com.