Tumores de mastócitos

Os mastocitomas (MCTs) são a forma mais comum de câncer de pele maligno que ocorre em cães, representando cerca de 14 a 21 por cento de todos os tumores de pele. Existe uma variabilidade significativa na apresentação de MCTs de cão para cão e até de tumor para tumor, o que explica porque esta forma de neoplasia canina é muitas vezes referida como complicada e desafiadora. Mas o fato é que os MCTs são tratável, e muitos cães são considerados curados após o tratamento e seguem com uma vida feliz e saudável.

Como os MCTs se desenvolvem

Os mastócitos são um subtipo de glóbulos brancos que derivam da medula óssea e se tornam residentes de tecidos específicos, especialmente aqueles que estão mais próximos das superfícies externas do corpo, como os tecidos do nariz, boca, pulmões, pele, e ao redor dos vasos sanguíneos. Suas funções primárias incluem defesa contra infecções parasitárias, reparo tecidual e formação de novos vasos sanguíneos; eles também desempenham um papel importante no sistema de resposta alérgica. Eles podem ser ativados pelo sistema imunológico – um processo chamado desgranulação – para liberar uma ampla variedade de mediadores inflamatórios, incluindo histamina e heparina, que por sua vez modificam as reações imunológicas e a inflamação.

Quando os mastócitos se replicam em números maiores que o normal, um MCT (também conhecido como mastocitoma) pode se formar. Eles geralmente são notados pela primeira vez na pele ou logo abaixo, mas podem se formar em qualquer parte do corpo. A localização mais comum é no tronco, seguida dos membros e entre os dedos dos pés; eles podem ocasionalmente ser encontrados na cabeça e pescoço. A massa da pele pode aparecer como um caroço ou protuberância ou crescimento; pode ser macio ou firme; sem pêlos ou cobertos por pêlos; pode ou não estar vermelho, ulcerado ou inchado.

Os MCTs também podem ocorrer internamente, desenvolvendo-se no baço, fígado, intestino e medula óssea, bem como na glândula salivar, nasofaringe, laringe, cavidade oral, trato gastrointestinal, ureter e coluna vertebral. Esse tipo é mais agressivo e geralmente é precedido por tumores dérmicos e subdérmicos.

Os MCTs podem não apenas variar em localização, aparência, forma e tamanho, mas também tendem a apresentar comportamento clínico variável, que se suspeita ser influenciado pela raça. Os MCTs podem até mudar de tamanho (aumentando e diminuindo de dia para dia!) por causa das reações que ocorrem na massa. Isso se deve à inflamação secundária causada pela liberação de histamina, que resulta em inchaço intermitente.

Este tipo de tumor tende a se apresentar em cães de meia idade ou mais velhos, mas pode ocorrer em cães de qualquer idade. Nenhuma predileção por gênero foi relatada. Os MCTs geralmente se apresentam como um tumor solitário, mas cerca de 11 a 22% apresentam mais de um tumor e 10 a 20% daqueles que tiveram um MCT desenvolverão um novo MCT em outro local em algum momento.

Causa?

A causa dos MCTs é desconhecida. Certas raças de cães são predispostas a eles, então pode haver algum componente genético. Uma mutação genética no receptor de tirosina quinase da proteína c-kit – chamada de oncogene c-kit – é encontrada em 25 a 30 por cento dos tumores. A inflamação crônica também pode predispor os cães a desenvolver a doença, como cães com histórico de doença alérgica de pele. Não foi encontrada associação entre exposição solar e MCT em cães.

Predisposição à Raça

Os MCTs estão super-representados em Pugs (com risco de tumores múltiplos, mas de baixo grau), Boxers, Labrador Retrievers (com risco aumentado para a forma mais agressiva), Golden Retrievers, Beagles e Boston Terriers. Outras raças que mostram uma maior probabilidade de desenvolver a doença incluem Schnauzers, Bullmastiffs / Bulldogs / Bull Terriers, Cocker Spaniels, Fox Terriers, Weimaraners, Rhodesian Ridgebacks, Shar pei e Dachshunds.

Diagnóstico

A avaliação inicial de uma suspeita de MCT começa com um aspirado com agulha fina e citologia, a partir da qual o diagnóstico geralmente é feito. A classificação do tumor não pode ser feita neste momento, pois apenas as células são obtidas do aspirado; o exame visual combinado com o laudo citológico determinará se o MCT é candidato à excisão cirúrgica.

É razoável estadiar (avaliar até que ponto a doença se espalhou) o tumor antes da cirurgia; nos casos de tumor recorrente, tumores múltiplos ou evidência de metástase, o estadiamento prévio é considerado necessário.

Quando um MCT se espalha, o câncer geralmente se move para os linfonodos regionais próximos ao tumor, depois para o fígado e o baço; também pode se espalhar para outros lugares no abdômen, bem como para a medula óssea. No mínimo, os testes de estadiamento devem incluir um aspirado dos linfonodos próximos ao tumor e uma ultrassonografia abdominal.

O ultrassom pode mostrar se há alguma evidência de metástase ou qualquer coisa suspeita que exija mais testes. Aspirados do fígado e do baço podem ser recomendados, mesmo que todos os órgãos pareçam normais, pois podem abrigar células cancerígenas.

Tratamentos

O tratamento preferencial para MCTs é a remoção cirúrgica – e para muitos casos, este é o único tratamento necessário. Antes da cirurgia e para aliviar alguns dos sintomas desagradáveis ​​dos MCTs, um cão pode ser colocado em anti-histamínicos e antiácidos para mediar os efeitos da histamina gerada pelos mastócitos. Como os MCTs são propensos a crescer nos tecidos circundantes, o tumor visível é removido com a adição de amplas margens cirúrgicas – 2 a 3 centímetros em todos os lados, bem como camada de tecido abaixo – na tentativa de remover todas as células cancerígenas; como resultado, os sítios cirúrgicos podem ser bastante grandes. Se houver mais de um tumor, uma biópsia é recomendada para cada um, porque os tumores individuais podem ser de diferentes graus e exigir diferentes cursos de tratamento.

O(s) tumor(es) excisado(s) será(ão) enviado(s) ao laboratório para patologia; o relatório de biópsia resultante fornecerá o grau do tumor, confirmará se o tumor foi ou não completamente removido (“margens limpas” ou “sujas”) e fornecerá uma base para o prognóstico. Se o relatório da biópsia mostrar que as células cancerígenas detectáveis ​​permanecem, o tumor pode crescer novamente. Nesses casos, uma segunda cirurgia (se o local for passível) ou radioterapia podem ser recomendadas. Os mastocitomas podem ser mais lentos para cicatrizar no pós-operatório com locais de sutura que têm o potencial de quebrar.

Se a localização da lesão a desqualificar como candidata à cirurgia, outros diagnósticos podem ser realizados para obter o estágio da doença. Se o tumor for considerado grande demais para remoção, tratamentos de quimioterapia e/ou radiação podem ser recomendados na tentativa de reduzir a massa a um tamanho operável. Tumores inoperáveis ​​devem ser avaliados por biópsia incisional para grau histológico.

A decisão de buscar tratamento adicional deve considerar o grau do câncer, bem como os resultados de outros testes prognósticos. A radioterapia pós-cirúrgica e a quimioterapia são indicadas caso a caso. As considerações mais importantes ao determinar se um paciente precisa de tratamento adicional após a cirurgia são o grau do tumor, quão completas foram as excisões do tumor e se o MCT se espalhou ou não.

Classificação

Tradicionalmente, os MCTs são classificados usando o sistema de classificação de Patnaik, que atribui um grau histológico de I, II ou III a cada tumor. Estudos têm demonstrado que o grau atribuído a um determinado tumor pode variar, pois é baseado na opinião subjetiva do patologista; consequentemente, às vezes é necessária uma segunda avaliação do tecido biopsiado.

• Grau I. Cerca de 33 a 50 por cento dos MCTs são classificados como Grau I; esses tumores atuam de forma benigna e geralmente são considerados curados com excisão cirúrgica completa e simples monitoramento ao longo do tempo. Eles tendem a ser contidos e não propensos a metástase ou recorrência. Uma exceção são os tumores de baixo grau no focinho ou nos lábios do cão; estes têm uma alta taxa de disseminação e precisam ser tratados de forma mais agressiva, pois 50 a 65 por cento deles desenvolverão metástase.
• Grau II. Cerca de 25 a 45 por cento dos MCTs são classificados como Grau II – e é aí que as decisões sobre seu tratamento se tornam realmente desafiadoras. Alguns tumores de Grau II agem como tumores de Grau I, mas outros são semelhantes ao Grau III e mais difíceis de tratar.
  Em geral, os tumores de Grau II são menos definidos do que os tumores de Grau I e cerca de metade deles são mais propensos a se espalhar para os tecidos circundantes e outras partes do corpo, com cerca de 25% já se espalhando no momento do diagnóstico. Um tumor de Grau II com um índice mitótico (mais sobre isso abaixo) maior que 5 deve ser tratado como um tumor de Grau III.
  
• Grau III. Cerca de 20 a 40 por cento dos MCTs são classificados como Grau III. Esses tumores muito agressivos invadem rapidamente e em camadas profundas do tecido. Cerca de 50 a 90 por cento crescem e metastatizam, com a maioria dos casos mostrando disseminação no momento do diagnóstico. Se removido, 55 a 95 por cento provavelmente se repetirão. A cirurgia juntamente com quimioterapia e/ou radioterapia é geralmente recomendada.
  O sistema Kiupel de classificação MCT é mais recente e alcança melhor consenso entre os patologistas veterinários. Essa abordagem mais simples categoriza os tumores como de alto ou baixo grau; as avaliações que este sistema usa fornecem uma previsão mais precisa do comportamento da doença e, portanto, esperamos determinar um prognóstico mais significativo. Tumores de alto grau tendem a estar associados a maior probabilidade de metástase e prognóstico ruim com tempo médio de sobrevida de aproximadamente quatro meses. Tumores de baixo grau têm um tempo médio de sobrevida de mais de dois anos.
  

Teste complementar

Como não existe um único fator ou teste que preveja com precisão o comportamento da doença, os testes complementares podem ser inestimáveis ​​para desenvolver uma avaliação precisa e melhorar o prognóstico dos cães afetados.

• Índice mitótico. Este teste mede a taxa na qual os mastócitos malignos estão se dividindo e populando no momento da biópsia (este é um dos testes no sistema de classificação Kiupel) e agora é geralmente incluído nos relatórios de biópsia. Um tumor com índice mitótico de 5 ou menos pode ser tratado como um MCT Grau I com bom prognóstico e tempo médio de sobrevida superior a cinco anos (independentemente do grau histológico). MCTs com índice mitótico acima de 5 devem ser tratados como tumores de grau III. O tempo médio de sobrevivência para aqueles com índices mitóticos mais altos é de dois a quatro meses, novamente, independentemente do grau.
  Em geral, quanto maior o índice mitótico, pior o prognóstico. Especialmente para aqueles complicados tumores de Grau II, este teste fornece informações sobre como o tumor provavelmente se comportará, para que um plano de tratamento adequado possa ser desenvolvido.
  
• Painel MCT. O prognóstico do MCT (ou painel de testes de proliferação pode derivar informações adicionais da amostra de biópsia pode ajudar a desenvolver um plano de prognóstico e tratamento, especialmente para tumores de alto grau/Grau II/Grau III. Este painel avalia os marcadores específicos AgNOR, PCNA, Ki -67, c-Kit e testes para status de mutação c-Kit, que estão relacionados à proliferação do MCT.

Aproximadamente um terço de todos os cães com MCTs têm mutação c-Kit dos mastócitos. Esta é uma anormalidade no gene c-Kit, que afeta uma proteína encontrada na superfície da célula e está envolvida com a proliferação e outras atividades biológicas; a mutação faz com que a enzima do receptor de tirosina quinase no gene fique presa na posição “ligada”, causando um crescimento descontrolado. Em particular, o teste de mutação c-Kit pode indicar se a quimioterapia é necessária, bem como fornecer uma diretriz para qual protocolo de quimioterapia usar.

Embora a presença dessa mutação seja geralmente encontrada em tumores de alto grau e indique uma forma mais agressiva, ela também pode ser mais suscetível ao tratamento com uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores de KIT. Palladia e Kinavet são dois medicamentos quimioterápicos que visam especificamente essa mutação; eles agem cortando o suprimento de sangue para o tumor e inibindo a tirosina quinase (uma proteína que desempenha um papel no crescimento e desenvolvimento).

Outros tratamentos

Os MCTs são muito suscetíveis à radioterapia, um tratamento localizado. A radiação é especialmente útil na prevenção do crescimento de tumores incompletamente excisados. A maioria dos cães com TCM de baixo grau permanece livre de tumor dois a cinco anos após a cirurgia e radioterapia.

Mesmo cães com MCT Grau III podem se beneficiar deste tratamento de modo duplo; um estudo documentou 70 por cento ainda vivos um ano após o tratamento; outro estudo relatou um tempo médio de sobrevida de 20 meses. Também pode ser usado para tratar tumores que não são candidatos à remoção cirúrgica devido ao tamanho e/ou localização, seja para reduzir o tamanho antes da cirurgia ou como cuidados paliativos, reduzindo o tamanho do tumor e melhorando os sinais clínicos. Não previne metástases.

A radiação como tratamento primário é considerada uma abordagem paliativa; a adição de quimioterapia e esteróides pode melhorar essa abordagem e pode ser oferecida para casos sem outras opções de tratamento.

A quimioterapia pode ser recomendada como parte do protocolo de tratamento nos casos em que o MCT sofreu metástase ou foi classificado como de alto grau ou Grau III, bem como aqueles com resultado positivo de mutação c-Kit, margens sujas, pontuações altas em ambos os painel prognóstico ou índice mitótico, ou apresentando múltiplos tumores. A quimioterapia também pode ser considerada para prevenir a recorrência do tumor, especialmente quando a radiação não é uma opção.

Combinar quimioterapia com cirurgia geralmente melhora o prognóstico de cães com tumores de alto grau; a sobrevida média para cães com tumores de grau III submetidos apenas à cirurgia é de seis meses, enquanto aqueles que se submetem à cirurgia e quimioterapia têm um tempo médio de sobrevivência de 12 meses. Os protocolos de quimioterapia combinada, muitas vezes em conjunto com esteróides, também oferecem maior eficácia. As drogas comumente usadas incluem Lomustina (CCNU), Vinblastina, Palladia e Kinavet. Vincristina, L-asparaginase e ciclofosfamida também têm sido usadas com alguma eficácia.

Tratamento de suporte

Além dos anti-histamínicos, os medicamentos de suporte a serem considerados incluem:prednisona para reduzir a inflamação; cimetidina, um antiácido que ajuda a combater o aumento da produção de ácido no estômago causado pelos MCTs; e triancinolona intralesional, um corticosteroide, que pode ser injetado diretamente no tumor para reduzir o tamanho. A crioterapia às vezes é usada para congelar e destruir pequenos MCTs; esta abordagem pode ser uma opção para cães mais velhos para os quais a anestesia e a cirurgia não são uma opção.

Prognóstico

As considerações prognósticas para MCTs incluem grau, estágio clínico, localização, sintomas sistêmicos, status das margens cirúrgicas e índice mitótico. Os mastocitomas totalmente removidos e de Grau Baixo, Grau I ou Grau II com baixo índice mitótico e sem metástases têm excelente prognóstico, sendo a maioria dos casos considerada curada. Cães com tumores que foram removidos de forma incompleta, mas posteriormente tratados com radioterapia, também têm um excelente prognóstico, com 90 a 95% sem recorrência do tumor em três anos.

O mau prognóstico está associado a MCTs que ocorrem no músculo, ao redor da boca, em órgãos internos, na corrente sanguínea ou na medula óssea; aqueles que são ulcerados, grandes, de crescimento rápido ou recorrentes também estão nesta categoria. Cães com mutação c-Kit também estão associados a um prognóstico ruim, assim como cães com tumores de Grau III, pois é provável a recorrência local e/ou disseminação (apenas cerca de 10% desses cães vivem um ano após a cirurgia). As taxas de sobrevivência para cães com índice mitótico superior a 5 são de apenas dois a quatro meses. Por mais assustadores que sejam alguns desses números, lembre-se de que são apenas diretrizes; cada cão é diferente.

No horizonte

Várias terapias interessantes para MCTs estão em desenvolvimento:

• Novos tratamentos usando inibidores de tirosina quinases de receptores para tumores com mutações c-Kit são uma parte ativa da pesquisa de tratamento de câncer para humanos e cães.
• A QBiotics concluiu os ensaios clínicos do Tigilanol Tiglate EBC-46, um novo ativador farmacêutico da proteína quinase C anticâncer isolado das sementes da árvore Blushwood (Fontainea picrosperma). A droga, administrada por injeção no tumor, estimula o sistema imunológico, resultando na destruição da massa, bem como do suprimento sanguíneo para o tumor. A destruição completa do tumor foi alcançada em 75 por cento dos casos após uma única injeção; o julgamento demonstrou que o tratamento foi bem tolerado (efeitos colaterais menores) com cura rápida e cicatrizes mínimas. O pedido de aprovação está em andamento.
• Um estudo recente do Animal Health Trust Center for Small Animal Studies analisou as mudanças genéticas nos mastócitos que promovem metástases. Os pesquisadores esperam que isso ajude a desenvolver um teste altamente preciso que possa prever se um MCT irá metastatizar; se bem sucedido, os alvos podem ser identificados para novas drogas para prevenir metástases. Pesquisas futuras tentarão identificar as causas dessas alterações genéticas, resultando no desenvolvimento de novos medicamentos anti-metástase direcionados a causas.
• A Cummings School of Veterinary Medicine da Tufts University está realizando um ensaio clínico para avaliar um medicamento experimental em cães com tumores sólidos (como MCTs). A esperança aqui é que a droga não apenas estimule o sistema imunológico a destruir as células cancerosas, mas também mate as células cancerosas diretamente.
• A viroterapia oncolítica é uma opção terapêutica emergente para o tratamento do câncer. Estudos descobriram que um vírus Sendai modificado (da família Paramyxoviridae) pode se espalhar em tumores e matar células malignas, poupando células normais.
  Um estudo piloto recente de seis cães com MCT recebeu o tratamento oncolítico do vírus Sendai. Foi bem tolerado com pequenos efeitos colaterais transitórios. Todos os tumores responderam, parcial ou completamente, indicando uma abordagem promissora. Como esse tratamento não se sobrepõe a nenhum mecanismo conhecido dos atuais tratamentos convencionais de MCT, os pesquisadores esperam que ele seja eficaz em combinação com outros protocolos e justifique pesquisas adicionais.
  
• A Companion Animal Health iniciou recentemente uma parceria com a Nanospectra Biosciences, Inc. para realizar ensaios clínicos no tratamento de MCT usando uma combinação de terapia a laser e nanoshell. A abordagem deste tratamento é destruir o tumor sem danificar o tecido saudável adjacente. Os resultados iniciais são encorajadores e os resultados dos ensaios devem ser publicados em breve. Espera-se que ele ofereça uma opção de tratamento aprimorada e prolongue a vida sem efeitos colaterais prejudiciais.

Observe aqueles caroços

Meu Border Collie Duncan tinha 29 lipomas. Toda vez que ele desenvolvia um novo nódulo, eu o aspirava e verificava para ter certeza de que era apenas um lipoma, não um MCT. Também acompanhei cada um de seus nódulos em um diagrama (veja abaixo), para saber se qualquer inchaço era novo e potencialmente perigoso ou apenas um lipoma existente.

A detecção precoce do MCT é fundamental e importante para obter o tratamento ideal e as taxas de sobrevida longa. Se você encontrar um crescimento em seu cão que não desaparece depois de um mês, consulte seu veterinário para aspirar. Mesmo cães com metástases de alto grau podem ter uma boa qualidade de vida.